Στο Συνέδριο Εμβολίων και Υγείας, οι ειδικοί ζήτησαν «όλοι πρέπει να δώσουν προσοχή στα εμβόλια mRNA, τα οποία παρέχουν στους ανθρώπους απεριόριστη σκέψη».Τι ακριβώς είναι λοιπόν ένα εμβόλιο mRNA;Πώς ανακαλύφθηκε και ποια είναι η αξία εφαρμογής του;Μπορεί να αντισταθεί στον COVID-19 που μαίνεται σε όλο τον κόσμο;Έχει αναπτύξει επιτυχώς η χώρα μου ένα εμβόλιο mRNA;Σήμερα, ας μάθουμε για το παρελθόν και το παρόν των εμβολίων mRNA.

01
Τι είναι το mRNA στα εμβόλια mRNA;

Το mRNA (Messenger RNA), δηλαδή το αγγελιοφόρο RNA, είναι ένας τύπος μονόκλωνου RNA που μεταγράφεται από έναν κλώνο DNA ως πρότυπο και φέρει γενετικές πληροφορίες που μπορούν να καθοδηγήσουν την πρωτεϊνική σύνθεση.Με απλούς όρους, το mRNA αντιγράφει τη γενετική πληροφορία ενός κλώνου δίκλωνου DNA στον πυρήνα και στη συνέχεια αφήνει τον πυρήνα για να παράγει πρωτεΐνες στο κυτταρόπλασμα.Στο κυτταρόπλασμα, τα ριβοσώματα κινούνται κατά μήκος του mRNA, διαβάζουν τη βασική του αλληλουχία και τη μεταφράζουν στο αντίστοιχο αμινοξύ του, σχηματίζοντας τελικά μια πρωτεΐνη (Εικόνα 1).

Σχήμα 1 διαδικασία εργασίας mRNA

02
Τι είναι το εμβόλιο mRNA και τι το κάνει μοναδικό;

Τα εμβόλια mRNA εισάγουν mRNA που κωδικοποιεί ειδικά για την ασθένεια αντιγόνα στο σώμα και χρησιμοποιούν τον μηχανισμό πρωτεϊνοσύνθεσης του κυττάρου ξενιστή για τη δημιουργία αντιγόνων, πυροδοτώντας έτσι μια ανοσοαπόκριση.Συνήθως, οι αλληλουχίες mRNA ειδικών αντιγόνων μπορούν να κατασκευαστούν σύμφωνα με διαφορετικές ασθένειες, να συσκευαστούν και να μεταφερθούν σε κύτταρα με νέα σωματίδια λιπιδικού νανοφορέα, και στη συνέχεια οι αλληλουχίες mRNA των ανθρώπινων ριβοσωμάτων χρησιμοποιούνται για τη μετάφραση των αλληλουχιών mRNA για την παραγωγή πρωτεϊνών αντιγόνων ασθένειας, οι οποίες αναγνωρίζονται από το αυτοάνοσο σύστημα ως αποτέλεσμα της έκκρισης της νόσου.

Σχήμα 2. Ιη νίνο επίδραση του mRNA εμβολίου

Λοιπόν, τι είναι μοναδικό σε αυτόν τον τύπο εμβολίου mRNA σε σύγκριση με τα παραδοσιακά εμβόλια;Τα εμβόλια mRNA είναι τα πιο αιχμής εμβόλια τρίτης γενιάς και απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την ενίσχυση της σταθερότητάς τους, τη ρύθμιση της ανοσογονικότητάς τους και την ανάπτυξη νέων τεχνολογιών χορήγησης.

Η πρώτη γενιά παραδοσιακών εμβολίων περιλαμβάνει κυρίως αδρανοποιημένα εμβόλια και ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια, τα οποία είναι τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα.Τα αδρανοποιημένα εμβόλια αναφέρονται πρώτα στην καλλιέργεια ιών ή βακτηρίων και στη συνέχεια στην αδρανοποίησή τους με θερμότητα ή χημικές ουσίες (συνήθως φορμαλίνη).Τα ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια αναφέρονται σε παθογόνα που μεταλλάσσονται και εξασθενούν την τοξικότητά τους μετά από διάφορες θεραπείες.αλλά εξακολουθεί να διατηρεί την ανοσογονικότητά του.Ο εμβολιασμός του στο σώμα δεν θα προκαλέσει την εμφάνιση ασθένειας, αλλά το παθογόνο μπορεί να αναπτυχθεί και να πολλαπλασιαστεί στο σώμα, να πυροδοτήσει την ανοσολογική απόκριση του σώματος και να παίξει ρόλο στην απόκτηση μακροπρόθεσμης ή δια βίου προστασίας.

Η δεύτερη γενιά νέων εμβολίων περιλαμβάνει εμβόλια υπομονάδας και εμβόλια ανασυνδυασμένης πρωτεΐνης.Το εμβόλιο υπομονάδας είναι ένα εμβόλιο υπομονάδας εμβολίου που αποτελείται από τα κύρια προστατευτικά συστατικά ανοσογόνου παθογόνων βακτηρίων, δηλαδή, μέσω χημικής αποσύνθεσης ή ελεγχόμενης πρωτεόλυσης, εξάγεται και ελέγχεται η ειδική πρωτεϊνική δομή των βακτηρίων και των ιών.Εμβόλια κατασκευασμένα από ανοσολογικά ενεργά θραύσματα.Τα εμβόλια ανασυνδυασμένης πρωτεΐνης είναι ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες αντιγόνου που παράγονται σε διαφορετικά συστήματα κυτταρικής έκφρασης.

Η τρίτη γενιά εμβολίων αιχμής περιλαμβάνει εμβόλια DNA και εμβόλια mRNA.Είναι η απευθείας εισαγωγή του θραύσματος ιικού γονιδίου (DNA ή RNA) που κωδικοποιεί μια συγκεκριμένη αντιγονική πρωτεΐνη στα σωματικά κύτταρα των ζώων (ένεση εμβολίου στο ανθρώπινο σώμα) και παραγωγή της αντιγονικής πρωτεΐνης μέσω του συστήματος πρωτεϊνοσύνθεσης του κυττάρου ξενιστή, προκαλώντας τον ξενιστή να παράγει ανοσία στην απόκριση αντιγονικής πρωτεΐνης προκειμένου να επιτευχθεί ο σκοπός της πρόληψης και θεραπείας της νόσου.Η διαφορά μεταξύ των δύο είναι ότι το DNA πρώτα μεταγράφεται σε mRNA και στη συνέχεια συντίθεται η πρωτεΐνη, ενώ το mRNA συντίθεται απευθείας.

03
Το ιστορικό ανακάλυψης και η αξία εφαρμογής του εμβολίου mRNA

Όσον αφορά τα εμβόλια mRNA, πρέπει να αναφέρουμε μια εξαιρετική γυναίκα επιστήμονα, την Kati Kariko, η οποία έχει θέσει ένα γερό επιστημονικό ερευνητικό θεμέλιο για την εμφάνιση των εμβολίων mRNA.Ενώ σπούδαζε ήταν γεμάτη ερευνητικό ενδιαφέρον για το mRNA.Στα περισσότερα από 40 χρόνια της επιστημονικής ερευνητικής της σταδιοδρομίας, υπέστη επανειλημμένες αποτυχίες, δεν έκανε αίτηση για πόρους επιστημονικής έρευνας και δεν είχε σταθερή θέση επιστημονικής έρευνας, αλλά πάντα επέμενε στην έρευνα mRNA.

Καίτη Καρίτο

Υπάρχουν τρεις σημαντικοί κόμβοι στην εμφάνιση των εμβολίων mRNA.

Στο πρώτο βήμα, κατάφερε να παράγει το επιθυμητό μόριο mRNA μέσω κυτταρικής καλλιέργειας, αλλά αντιμετώπισε ένα πρόβλημα στη λειτουργία του mRNA στο σώμα: μετά την έγχυση του mRNA στο ποντίκι, θα καταπιούνταν από το ανοσοποιητικό σύστημα του ποντικιού.Στη συνέχεια συνάντησε τον Weissman.Χρησιμοποίησαν ένα μόριο στο tRNA που ονομάζεται ψευδουριδίνη για να κάνουν το mRNA να αποφύγει την ανοσολογική απόκριση.][2].
Στο δεύτερο βήμα, γύρω στο 2000, ο καθηγητής Pieter Cullis μελέτησε LNP ​​νανοτεχνολογίας λιπιδίων για in vivo παράδοση του siRNA για εφαρμογές σίγησης γονιδίων [3][4].Ο οργανισμός Weissman Kariko et al.διαπίστωσε ότι το LNP είναι ένας κατάλληλος φορέας του mRNA in vivo και μπορεί να γίνει πολύτιμο εργαλείο για την παροχή mRNA που κωδικοποιεί θεραπευτικές πρωτεΐνες και στη συνέχεια επαληθεύτηκε για την πρόληψη του ιού Ζίκα, του HIV και των όγκων [5] ][6][7][8].

Στο τρίτο βήμα, το 2010 και το 2013, η Moderna και η BioNTech έλαβαν διαδοχικά άδειες ευρεσιτεχνίας σχετικά με τη σύνθεση mRNA από το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια για περαιτέρω ανάπτυξη.Ο Katalin έγινε επίσης ο ανώτερος αντιπρόεδρος της BioNTech το 2013 για την περαιτέρω ανάπτυξη εμβολίων mRNA.

Σήμερα, τα εμβόλια mRNA μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε μολυσματικές ασθένειες, όγκους και άσθμα.Στην περίπτωση του COVID-19 που μαίνεται σε όλο τον κόσμο, τα εμβόλια mRNA μπορεί να διαδραματίσουν ρόλο πρωτοπορίας.

04
Η προοπτική εφαρμογής του εμβολίου mRNA στον COVID-19

Με την παγκόσμια επιδημία του COVID-19, οι χώρες εργάζονται σκληρά για να αναπτύξουν ένα εμβόλιο για τον περιορισμό της επιδημίας.Ως νέος τύπος εμβολίου, το εμβόλιο mRNA έχει διαδραματίσει πρωταγωνιστικό ρόλο στην εμφάνιση της νέας επιδημίας του στέμματος.Πολλά κορυφαία περιοδικά έχουν αναφέρει το ρόλο του mRNA στον νέο κοροναϊό SARS-CoV-2 (Εικόνα 3).

Εικόνα 3 Αναφορά για τα εμβόλια mRNA για την πρόληψη του νέου κοροναϊού (από το NCBI)

Πρώτα απ 'όλα, πολλοί επιστήμονες έχουν αναφέρει την έρευνα του εμβολίου mRNA (SARS-CoV-2 mRNA) κατά του νέου κοροναϊού σε ποντίκια.Για παράδειγμα: εμβόλιο mRNA (mRNA-LNP) τροποποιημένο με νανοσωματίδια νανοσωματιδίων, μια έγχυση μίας δόσης προκαλεί ισχυρές αποκρίσεις κυττάρων CD4+ T και CD8+ Τ, μακρόβιες αποκρίσεις κυττάρων Β πλάσματος και μνήμης και ισχυρή και παρατεταμένη εξουδετερωτική απόκριση αντισωμάτων.Αυτό υποδεικνύει ότι το εμβόλιο mRNA-LNP είναι ένας πολλά υποσχόμενος υποψήφιος κατά του COVID-19[9][10].

Δεύτερον, ορισμένοι επιστήμονες συνέκριναν τα αποτελέσματα του mRNA του SARS-CoV-2 και των παραδοσιακών εμβολίων.Σε σύγκριση με τα εμβόλια ανασυνδυασμένων πρωτεϊνών: τα εμβόλια mRNA είναι πολύ ανώτερα από τα πρωτεϊνικά εμβόλια στην απόκριση του βλαστικού κέντρου, στην ενεργοποίηση του Tfh, στην παραγωγή εξουδετερωτικών αντισωμάτων, στα ειδικά Β κύτταρα μνήμης και στα μακρόβια πλασματοκύτταρα [11] .

Στη συνέχεια, καθώς τα υποψήφια εμβόλια mRNA του SARS-CoV-2 εισήλθαν σε κλινικές δοκιμές, εκφράστηκαν ανησυχίες σχετικά με τη σύντομη διάρκεια της προστασίας του εμβολίου.Οι επιστήμονες ανέπτυξαν μια μορφή εμβολίου mRNA τροποποιημένου με νουκλεοσίδια που ονομάζεται mRNA-RBD.Μία μόνο ένεση μπορεί να δημιουργήσει ισχυρά εξουδετερωτικά αντισώματα και κυτταρικές αποκρίσεις και μπορεί να προστατεύσει σχεδόν πλήρως τα ποντίκια-μοντέλα που έχουν μολυνθεί με 2019-nCoV, με υψηλά επίπεδα εξουδετερωτικών αντισωμάτων να διατηρούνται για τουλάχιστον 6,5 μήνες.Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι μια μόνο δόση mRNA-RBD παρέχει μακροπρόθεσμη προστασία έναντι της πρόκλησης SARS-CoV-2 [12].
Υπάρχουν επίσης επιστήμονες που εργάζονται για την ανάπτυξη νέων ασφαλών και αποτελεσματικών εμβολίων κατά του COVID-19, όπως το εμβόλιο BNT162b.Οι προστατευμένοι μακάκοι από τον SARS-CoV-2, προστάτευσαν την κατώτερη αναπνευστική οδό από ιικό RNA, παρήγαγαν εξαιρετικά ισχυρά αντισώματα και δεν έδειξαν σημάδια ενίσχυσης της νόσου.Δύο υποψήφιοι βρίσκονται επί του παρόντος υπό αξιολόγηση σε δοκιμές φάσης Ι και η αξιολόγηση σε δοκιμές της συνολικής φάσης ΙΙ/ΙΙΙ βρίσκεται επίσης σε εξέλιξη, και η αίτηση είναι προ των πυλών [13].

05
Η κατάσταση του εμβολίου mRNA στον κόσμο

Επί του παρόντος, οι BioNTech, Moderna και CureVac είναι γνωστές ως οι τρεις κορυφαίοι ηγέτες της θεραπείας mRNA στον κόσμο.Μεταξύ αυτών, η BioNTech και η Moderna βρίσκονται στην πρώτη γραμμή της έρευνας και ανάπτυξης του νέου εμβολίου κορώνα.Η Moderna έχει επικεντρωθεί στην έρευνα και ανάπτυξη φαρμάκων και εμβολίων που σχετίζονται με το mRNA.Το δοκιμαστικό εμβόλιο φάσης ΙΙΙ για το COVID-19 mRNA-1273 είναι το ταχύτερα αναπτυσσόμενο έργο της εταιρείας.Η BioNTech είναι επίσης μια παγκοσμίως κορυφαία εταιρεία έρευνας και ανάπτυξης mRNA φαρμάκων και εμβολίων, με συνολικά 19 φάρμακα/εμβόλια mRNA, 7 από τα οποία έχουν εισέλθει στο κλινικό στάδιο.Η CureVac έχει επικεντρωθεί στην έρευνα και ανάπτυξη φαρμάκων/εμβόλια mRNA και είναι η πρώτη εταιρεία στον κόσμο που δημιούργησε μια γραμμή παραγωγής RNA συμβατή με GMP, εστιάζοντας σε όγκους, μολυσματικές ασθένειες και σπάνιες ασθένειες.

Σχετικά προϊόντα:Αναστολέας RNase
Λέξεις κλειδιά: εμβόλιο miRNA, απομόνωση RNA, εξαγωγή RNA, αναστολέας RNase

Παραπομπές: 1.K Karikó, Buckstein M, Ni H, et al.Καταστολή της αναγνώρισης RNA από υποδοχείς τύπου Toll: The Impact of Nucleoside Modification and the Evolutionary Origin of RNA[J].Immunity, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H, Welsh FA, et al.Η ενσωμάτωση ψευδουριδίνης σε mRNA αποδίδει ανώτερο μη ανοσογόνο φορέα με αυξημένη μεταγραφική ικανότητα και βιολογική σταθερότητα[J].Molecular Therapy, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Πρόσφατες εξελίξεις στις τεχνολογίες λιποσωμάτων και οι εφαρμογές τους για συστηματική παράδοση γονιδίων [J].Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et αϊ.Lipid Nanoparticle Technology for Clinical Translation of siRNA Therapeutics[J].Accounts of Chemical Research, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden, et al.Κινητική έκφρασης mRNA τροποποιημένου με νουκλεοσίδιο που χορηγείται σε νανοσωματίδια λιπιδίων σε ποντίκια με διάφορες οδούς [J].Journal of Controlled Release Official Journal of the Controlled Release Society, 2015.6.Προστασία από τον ιό Zika με έναν μόνο εμβολιασμό mRNA τροποποιημένου με νουκλεοσίδη[J].Nature, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, et al.Η χορήγηση mRNA τροποποιημένου με νουκλεοσίδιο που κωδικοποιεί ευρέως εξουδετερωτικό αντίσωμα προστατεύει τα εξανθρωπισμένα ποντίκια από την πρόκληση HIV-1[J].Nature Communications, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud Η, Celik L, et al.Εξάλειψη μεγάλων όγκων σε ποντίκια με διειδικά αντισώματα που κωδικοποιούνται από mRNA [J].Nature Medicine, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ, et al.Ένα θερμοσταθερό εμβόλιο mRNA κατά του COVID-19[J].Cell, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, et al.Μια μοναδική ανοσοποίηση με εμβόλια mRNA τροποποιημένα με νουκλεοσίδια προκαλεί ισχυρές κυτταρικές και χυμικές ανοσολογικές αντιδράσεις κατά του SARS-CoV-2 σε ποντίκια - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K, Castao D, Atria DG, et al.Τα εμβόλια mRNA SARS-CoV-2 Ενισχύουν Ισχυρές Αντιγονοειδικές Αποκρίσεις Βλαστικού Κέντρου που σχετίζονται με τη Γενιά Εξουδετερωτικών Αντισωμάτων[J].Immunity, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, et al.Ένα εμβόλιο mRNA μιας δόσης παρέχει μακροπρόθεσμη προστασία σε διαγονιδιακά ποντίκια hACE2 από SARS-CoV-2[J].Nature Communications.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, et al.Τα ανοσογονικά εμβόλια BNT162b προστατεύουν τους μακάκους rhesus από τον SARS-CoV-2[J].Nature, 2021:1-10.