Πηγή: WuXi AppTec

Τα τελευταία χρόνια, ο τομέας της θεραπείας με RNA έχει δείξει μια εκρηκτική τάση-Μόνο τα τελευταία 5 χρόνια, 11 θεραπείες RNA έχουν εγκριθεί από τον FDA, και αυτός ο αριθμός υπερβαίνει ακόμη και το άθροισμα των προηγουμένως εγκεκριμένων θεραπειών RNA!Σε σύγκριση με τις παραδοσιακές θεραπείες, η θεραπεία με RNA μπορεί γρήγορα να αναπτύξει στοχευμένες θεραπείες με υψηλότερο ποσοστό επιτυχίας, εφόσον είναι γνωστή η γονιδιακή αλληλουχία του στόχου.Από την άλλη πλευρά, οι περισσότερες θεραπείες RNA εξακολουθούν να είναι διαθέσιμες μόνο για τη θεραπεία σπάνιων ασθενειών και η ανάπτυξη τέτοιων θεραπειών εξακολουθεί να αντιμετωπίζει πολλαπλές προκλήσεις όσον αφορά την ανθεκτικότητα, την ασφάλεια και την παράδοση της θεραπείας.Στο σημερινό άρθρο, τοΗ ομάδα περιεχομένου της WuXi AppTec θα εξετάσει την πρόοδο στον τομέα της θεραπείας με RNA τον περασμένο χρόνο και θα προσβλέπει στο μέλλον αυτού του αναδυόμενου τομέα με τους αναγνώστες.

▲ 11 θεραπείες ή εμβόλια RNA έχουν εγκριθεί από τον FDA τα τελευταία 5 χρόνια

Από σπάνιες ασθένειες μέχρι κοινές ασθένειες, ανθίζουν περισσότερα λουλούδια

Στη νέα επιδημία του στέμματος, το εμβόλιο mRNA γεννήθηκε από το πουθενά και έχει λάβει ευρεία προσοχή από τη βιομηχανία.Μετά τοΗ σημαντική ανακάλυψη στην ανάπτυξη εμβολίων μολυσματικών ασθενειών, μια άλλη σημαντική πρόκληση που αντιμετωπίζει η τεχνολογία mRNA είναι η επέκταση του πεδίου εφαρμογής για τη θεραπεία και την πρόληψη περισσότερων ασθενειών.
Ανάμεσα τους,Τα εξατομικευμένα εμβόλια κατά του καρκίνου αποτελούν σημαντικό πεδίο εφαρμογής της τεχνολογίας mRNA, και είδαμε επίσης θετικά κλινικά αποτελέσματα αρκετών εμβολίων κατά του καρκίνου φέτος.Μόλις αυτόν τον μήνα, το εξατομικευμένο εμβόλιο κατά του καρκίνου που αναπτύχθηκε από κοινού από τη Moderna και τη Merck, σε συνδυασμό με τον αναστολέα PD-1 Keytruda,μείωσε τον κίνδυνουποτροπής ή θανάτου σε ασθενείς με μελάνωμα σταδίου III και IV μετά από πλήρη εκτομή όγκου κατά 44% (σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία Keytruda).Το δελτίο τύπου επεσήμανε ότι αυτή είναι η πρώτη φορά που ένα εμβόλιο κατά του καρκίνου mRNA έχει δείξει αποτελεσματικότητα στη θεραπεία του μελανώματος σε μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή, η οποία αποτελεί ορόσημο στην ανάπτυξη εμβολίων για τον καρκίνο του mRNA.
Επιπλέον, τα εμβόλια mRNA μπορούν επίσης να ενισχύσουν το θεραπευτικό αποτέλεσμα της κυτταρικής θεραπείας.Για παράδειγμα, μια μελέτη της BioNTech επεσήμανε ότι εάν οι ασθενείς εγχυθούν για πρώτη φορά με χαμηλή δόση θεραπείας CAR-T στοχευμένης στο CLDN6BNT211και μετά με ένεση με ένα εμβόλιο mRNA που κωδικοποιεί το CLDN6, μπορούν να διεγείρουν κύτταρα CAR-T in vivo εκφράζοντας το CLDN6 στην επιφάνεια των κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο.Ενίσχυση, ενισχύοντας έτσι την αντικαρκινική δράση.Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα έδειξαν ότι 4 στους 5 ασθενείς που έλαβαν τη συνδυαστική θεραπεία πέτυχαν μερική ανταπόκριση, ή 80%.

Εκτός από τη θεραπεία με mRNA, η θεραπεία με ολιγονουκλεοτίδια και η θεραπεία με RNAi έχουν επίσης επιτύχει καλά αποτελέσματα στην επέκταση του πεδίου των ασθενειών.Στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β, σχεδόν το 30% των ασθενών δεν μπορεί να ανιχνεύσει το επιφανειακό αντιγόνο της ηπατίτιδας Β και το DNA του ιού της ηπατίτιδας Β in vivo μετά τη χρήση της αντιπληροφοριακής θεραπείας με ολιγονουκλεοτίδιαbepirovirsen που αναπτύχθηκε από κοινού από την GSK και την Ionisγια 24 εβδομάδες.Σε ορισμένους ασθενείς, ακόμη και 24 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας, αυτοί οι δείκτες της ηπατίτιδας Β ήταν ακόμη μη ανιχνεύσιμοι στο σώμα.
Συμπτωματικά, η θεραπεία με RNAiΤο VIR-2218 αναπτύχθηκε από κοινού από τη Vir Biotechnology και το Alnylamμε ιντερφερόνη α, και σε κλινικές δοκιμές φάσης 2, περίπου το 30% των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β απέτυχε επίσης να ανιχνεύσει επιφανειακό αντιγόνο ηπατίτιδας Β (HBsAg).Επιπλέον, αυτοί οι ασθενείς ανέπτυξαν αντισώματα κατά της πρωτεΐνης της ηπατίτιδας Β, δείχνοντας θετική απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος.Λαμβάνοντας αυτά τα αποτελέσματα μαζί, η βιομηχανία επισημαίνει ότι η θεραπεία με RNA μπορεί να είναι το κλειδί για μια λειτουργική θεραπεία για την ηπατίτιδα Β.
Αυτή θα μπορούσε να είναι μόνο η αρχή της θεραπείας με RNA για κοινές ασθένειες.Σύμφωνα με τον αγωγό Ε&Α της Alnylam, αναπτύσσει επίσης θεραπείες RNAi για τη θεραπεία της υπέρτασης, της νόσου του Αλτσχάιμερ και της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας, και το μέλλον αξίζει να προσβλέπουμε.

Σπάζοντας το σημείο συμφόρησης της παροχής θεραπείας RNA

Η παροχή θεραπείας με RNA είναι ένα από τα εμπόδια που περιορίζουν την εφαρμογή της.Οι επιστήμονες αναπτύσσουν επίσης μια ποικιλία τεχνολογιών για την παροχή θεραπείας με RNA ειδικά σε όργανα και ιστούς εκτός του ήπατος.
Μία από τις πιθανές μεθόδους είναι η «δέσμευση» των θεραπευτικών RNA με μόρια ειδικά για τον ιστό.Για παράδειγμα, η Avidity Biosciences ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η τεχνολογική της πλατφόρμα μπορεί να συνδέσει μονοκλωνικά αντισώματα με ολιγονουκλεοτίδιαδεσμεύουν αποτελεσματικά τα siRNA.αποστέλλεται στους σκελετικούς μυς.Το δελτίο τύπου επεσήμανε ότι αυτή είναι η πρώτη φορά που το siRNA μπορεί να στοχευτεί με επιτυχία και να παραδοθεί στον ανθρώπινο μυϊκό ιστό, κάτι που αποτελεί σημαντική ανακάλυψη στον τομέα της θεραπείας με RNA.

Πηγή εικόνας: 123RF

Εκτός από την τεχνολογία σύζευξης αντισωμάτων, ορισμένες εταιρείες που αναπτύσσουν νανοσωματίδια λιπιδίων (LNP) «αναβαθμίζουν» επίσης τέτοιους φορείς.Για παράδειγμα, ReCode Therapeuticχρησιμοποιεί τη μοναδική της τεχνολογία Selective Organ Targeting LNP (SORT) για να παρέχει μια ποικιλία διαφορετικών τύπων θεραπείας RNA στους πνεύμονες, τον σπλήνα, το ήπαρ και άλλα όργανα.Φέτος, η εταιρεία ανακοίνωσε την ολοκλήρωση του γύρου χρηματοδότησης της σειράς Β 200 εκατομμυρίων δολαρίων ΗΠΑ, με τα τμήματα επιχειρηματικών κεφαλαίων των Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi και άλλων μεγάλων φαρμακευτικών εταιρειών να συμμετέχουν στην επένδυση.Η Kernal Biologics, η οποία έλαβε επίσης χρηματοδότηση 25 εκατομμυρίων δολαρίων σε σειρά Α φέτος, αναπτύσσει επίσης LNP που δεν συσσωρεύονται στο ήπαρ, αλλά μπορούν να παραδώσουν mRNA σε κύτταρα στόχους όπως ο εγκέφαλος ή συγκεκριμένοι όγκοι.
Η Orbital Therapeutics, η οποία έκανε το ντεμπούτο της φέτος, θεωρεί επίσης την παροχή θεραπείας με RNA ως βασική κατεύθυνση ανάπτυξης.Ενσωματώνοντας τεχνολογία RNA και μηχανισμούς παροχής, η εταιρεία αναμένει να κατασκευάσει μια μοναδική πλατφόρμα τεχνολογίας RNA που μπορεί να επεκτείνει τη διάρκεια και τον χρόνο ημιζωής των καινοτόμων θεραπευτικών RNA και να τα παραδώσει σε μια ποικιλία διαφορετικών τύπων κυττάρων και ιστών.

Ένας νέος τύπος θεραπείας με RNA εμφανίζεται την ιστορική στιγμή

Από τις 21 Δεκεμβρίου φέτος, στον τομέα της θεραπείας RNA, υπήρξαν 31 εκδηλώσεις χρηματοδότησης πρώιμου σταδίου (δείτε τη μεθοδολογία στο τέλος του άρθρου για λεπτομέρειες), στις οποίες συμμετείχαν 30 εταιρείες αιχμής (μία εταιρεία έχει λάβει χρηματοδότηση δύο φορές), με συνολικό ποσό χρηματοδότησης 1,74 δισεκατομμυρίων δολαρίων ΗΠΑ.Η ανάλυση αυτών των εταιρειών δείχνει ότι οι επενδυτές είναι πιο αισιόδοξοι για εκείνες τις εταιρείες αιχμής που αναμένεται να λύσουν πολλές προκλήσεις της θεραπείας με RNA, προκειμένου να αξιοποιήσουν πλήρως τις δυνατότητες της θεραπείας με RNA και να ωφελήσουν περισσότερους ασθενείς.
Και υπάρχουν ανερχόμενες εταιρείες που αναπτύσσουν εντελώς νέους τύπους θεραπευτικών RNA.Σε αντίθεση με τα παραδοσιακά ολιγονουκλεοτίδια, το RNAi ή το mRNA, οι νέοι τύποι μορίων RNA που αναπτύχθηκαν από αυτές τις εταιρείες αναμένεται να ξεπεράσουν το σημείο συμφόρησης των υπαρχουσών θεραπειών.
Το κυκλικό RNA είναι ένα από τα καυτά σημεία στη βιομηχανία.Σε σύγκριση με το γραμμικό mRNA, η τεχνολογία κυκλικού RNA που αναπτύχθηκε από μια εταιρεία αιχμής που ονομάζεται Orna Therapeutics μπορεί να αποφύγει την αναγνώριση από το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα και τις εξωνουκλεάσες, γεγονός που όχι μόνο μειώνει σημαντικά την ανοσογονικότητα, αλλά έχει και υψηλότερη σταθερότητα.Επιπλέον, σε σύγκριση με το γραμμικό RNA, η διπλωμένη διαμόρφωση του κυκλικού RNA είναι μικρότερη και μπορεί να φορτωθεί περισσότερο κυκλικό RNA με το ίδιο LNP, βελτιώνοντας την αποτελεσματικότητα παροχής της θεραπείας με RNA.Αυτά τα χαρακτηριστικά θα μπορούσαν να βοηθήσουν στη βελτίωση της ισχύος και της ανθεκτικότητας των θεραπευτικών RNA.
Φέτος, η εταιρεία ολοκλήρωσε έναν γύρο χρηματοδότησης 221 εκατομμυρίων δολαρίων της Σειράς Β, ενώ ολοκλήρωσε επίσης μια έρευνα καιαναπτυξιακή συνεργασία με τη Merck έως και 3,5 δισεκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ.Επιπλέον, η Orna χρησιμοποιεί επίσης κυκλικό RNA για να δημιουργήσει απευθείας θεραπεία CAR-T σε ζώα, συμπληρώνοντας μια απόδειξηέννοια.
Εκτός από το κυκλικό RNA, η αυτοενισχυόμενη τεχνολογία mRNA (samRNAs) έχει επίσης ευνοηθεί από τους επενδυτές.Αυτή η τεχνολογία βασίζεται στον μηχανισμό αυτοενίσχυσης των ιών RNA, ο οποίος μπορεί να προκαλέσει την αντιγραφή των αλληλουχιών samRNA στο κυτταρόπλασμα, παρατείνοντας την κινητική έκφρασης των θεραπευτικών mRNA, μειώνοντας έτσι τη συχνότητα χορήγησης.Σε σύγκριση με το παραδοσιακό γραμμικό mRNA, το samRNA είναι σε θέση να διατηρεί παρόμοια επίπεδα έκφρασης πρωτεΐνης σε περίπου 10 φορές χαμηλότερες δόσεις.Φέτος, η RNAimmune , η οποία εστιάζει στην ανάπτυξη αυτού του τομέα, έλαβε χρηματοδότηση 27 εκατομμυρίων δολαρίων της Σειρά Α.
Η τεχνολογία tRNA αξίζει επίσης να περιμένουμε με ανυπομονησία.Η θεραπεία που βασίζεται σε tRNA μπορεί να «αγνοήσει» το λάθος κωδικόνιο λήξης όταν το κύτταρο παράγει την πρωτεΐνη, έτσι ώστε να παράγεται η κανονική πρωτεΐνη πλήρους μήκους.Επειδή υπάρχουν πολύ λιγότεροι τύποι κωδικονίων λήξης από ό,τι συναφείς ασθένειες, η θεραπεία tRNA έχει τη δυνατότητα να αναπτύξει μια ενιαία θεραπεία που μπορεί να θεραπεύσει πολλές ασθένειες.Φέτος, η hC Bioscience, η οποία επικεντρώνεται στη θεραπεία με tRNA, συγκέντρωσε συνολικά 40 εκατομμύρια δολάρια στη χρηματοδότηση της Σειρά Α.

Eεπίλογος

Ως αναδυόμενο μοντέλο θεραπείας, η θεραπεία με RNA έχει επιτύχει ταχεία ανάπτυξη τα τελευταία χρόνια και πολλές θεραπείες έχουν εγκριθεί.Από τις τελευταίες εξελίξεις στη βιομηχανία, μπορεί να φανεί ότι οι θεραπείες RNA αιχμής διευρύνουν το φάσμα των ασθενειών που μπορούν να θεραπεύσουν τέτοιες θεραπείες, ξεπερνώντας διάφορα σημεία συμφόρησης στη στοχευμένη παροχή και αναπτύσσουν νέα μόρια RNA για να ξεπεράσουν τους περιορισμούς των υπαρχουσών θεραπειών όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ανθεκτικότητα.πολλαπλές προκλήσεις.Σε αυτή τη νέα εποχή της θεραπείας με RNA, αυτές οι εταιρείες αιχμής ενδέχεται να γίνουν το επίκεντρο της βιομηχανίας τα επόμενα χρόνια.

Σχετικά προϊόντα:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-taqman-product/

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/