Πηγή: Medical Micro
Μετά το ξέσπασμα του COVID-19, δύο εμβόλια mRNA εγκρίθηκαν γρήγορα για κυκλοφορία, γεγονός που έχει προσελκύσει περισσότερη προσοχή στην ανάπτυξη φαρμάκων νουκλεϊκού οξέος.Τα τελευταία χρόνια, ορισμένα φάρμακα νουκλεϊκών οξέων που έχουν τη δυνατότητα να γίνουν υπερπαραγωγικά φάρμακα έχουν δημοσιεύσει κλινικά δεδομένα, καλύπτοντας καρδιακές και μεταβολικές παθήσεις, ηπατικές παθήσεις και μια ποικιλία σπάνιων ασθενειών.Τα φάρμακα νουκλεϊκού οξέος αναμένεται να γίνουν τα επόμενα μικρομοριακά φάρμακα και φάρμακα αντισωμάτων.Ο τρίτος μεγαλύτερος τύπος ναρκωτικών.
Κατηγορία φαρμάκων νουκλεϊκών οξέων
Το νουκλεϊκό οξύ είναι μια βιολογική μακρομοριακή ένωση που σχηματίζεται από τον πολυμερισμό πολλών νουκλεοτιδίων και είναι μια από τις πιο βασικές ουσίες της ζωής.Τα φάρμακα νουκλεϊκού οξέος είναι μια ποικιλία ολιγοριβονουκλεοτιδίων (RNA) ή ολιγοδεοξυριβονουκλεοτιδίων (DNA) με διαφορετικές λειτουργίες, τα οποία μπορούν να δράσουν άμεσα σε γονίδια-στόχους που προκαλούν νόσο ή mRNA-στόχους για τη θεραπεία ασθενειών σε επίπεδο γονιδίου.
▲Η διαδικασία σύνθεσης από DNA σε RNA σε πρωτεΐνη (Πηγή εικόνας: bing)
Επί του παρόντος, τα κύρια φάρμακα νουκλεϊκών οξέων περιλαμβάνουν αντιπληροφοριακό νουκλεϊκό οξύ (ASO), μικρό παρεμβαλλόμενο RNA (siRNA), microRNA (miRNA), μικρό ενεργοποιητικό RNA (saRNA), αγγελιαφόρο RNA (mRNA), απταμερές και ριβοένζυμο., Αντισώματα συζευγμένα με νουκλεϊκό οξύ (ARC) κ.λπ.
Εκτός από το mRNA, η έρευνα και η ανάπτυξη άλλων φαρμάκων νουκλεϊκών οξέων έχει επίσης λάβει μεγαλύτερη προσοχή τα τελευταία χρόνια.Το 2018, εγκρίθηκε το πρώτο φάρμακο siRNA στον κόσμο (Patisiran) και ήταν το πρώτο φάρμακο νουκλεϊκού οξέος που χρησιμοποίησε το σύστημα χορήγησης LNP.Τα τελευταία χρόνια, η ταχύτητα της αγοράς των φαρμάκων νουκλεϊκών οξέων έχει επίσης επιταχυνθεί.Μόνο το 2018-2020, υπάρχουν 4 φάρμακα siRNA, εγκρίθηκαν τρία φάρμακα ASO (FDA και EMA).Επιπλέον, το Aptamer, το miRNA και άλλα πεδία έχουν επίσης πολλά φάρμακα στο κλινικό στάδιο.
Πλεονεκτήματα και προκλήσεις των φαρμάκων νουκλεϊκών οξέων
Από τη δεκαετία του 1980, η έρευνα και η ανάπτυξη νέων φαρμάκων με βάση τους στόχους επεκτάθηκε σταδιακά και ανακαλύφθηκε μεγάλος αριθμός νέων φαρμάκων.Τα παραδοσιακά χημικά φάρμακα μικρού μορίου και τα φάρμακα για αντισώματα ασκούν φαρμακολογικά αποτελέσματα δεσμεύοντας σε πρωτεΐνες στόχους.Οι πρωτεΐνες στόχοι μπορεί να είναι ένζυμα, υποδοχείς, δίαυλοι ιόντων κ.λπ.
Αν και τα φάρμακα μικρού μορίου έχουν τα πλεονεκτήματα της εύκολης παραγωγής, της από του στόματος χορήγησης, των καλύτερων φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων και της εύκολης διέλευσης από τις κυτταρικές μεμβράνες, η ανάπτυξή τους επηρεάζεται από τη δυνατότητα φαρμακευτικής αγωγής του στόχου (και από το εάν η πρωτεΐνη στόχος έχει την κατάλληλη δομή και μέγεθος θύλακα)., Βάθος, πολικότητα, κ.λπ.);Σύμφωνα με ένα άρθρο στο Nature2018, μόνο 3.000 από τις ~ 20.000 πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από το ανθρώπινο γονιδίωμα μπορούν να είναι φάρμακα και μόνο 700 έχουν αναπτυχθεί αντίστοιχα φάρμακα (σε χημικά κυρίως μικρομορίων).
Το μεγαλύτερο πλεονέκτημα των φαρμάκων νουκλεϊκού οξέος είναι ότι διαφορετικά φάρμακα μπορούν να αναπτυχθούν μόνο αλλάζοντας την αλληλουχία βάσεων του νουκλεϊκού οξέος.Σε σύγκριση με φάρμακα που λειτουργούν σε παραδοσιακό επίπεδο πρωτεΐνης, η διαδικασία ανάπτυξής της είναι απλή, αποτελεσματική και βιολογικά συγκεκριμένη.Σε σύγκριση με τη θεραπεία σε επίπεδο γονιδιωματικού DNA, τα φάρμακα νουκλεϊκών οξέων δεν έχουν κίνδυνο ενσωμάτωσης γονιδίων και είναι πιο ευέλικτα τη στιγμή της θεραπείας.Το φάρμακο μπορεί να διακοπεί όταν δεν απαιτείται θεραπεία.
Τα φάρμακα νουκλεϊκών οξέων έχουν προφανή πλεονεκτήματα όπως υψηλή ειδικότητα, υψηλή αποτελεσματικότητα και μακροπρόθεσμη επίδραση.Ωστόσο, με πολλά πλεονεκτήματα και επιταχυνόμενη ανάπτυξη, τα φάρμακα νουκλεϊκών οξέων αντιμετωπίζουν επίσης διάφορες προκλήσεις.
Η μία είναι η τροποποίηση του RNA για την ενίσχυση της σταθερότητας των φαρμάκων νουκλεϊκών οξέων και τη μείωση της ανοσογονικότητας.
Το δεύτερο είναι η ανάπτυξη φορέων για τη διασφάλιση της σταθερότητας του RNA κατά τη διαδικασία μεταφοράς νουκλεϊκού οξέος και των φαρμάκων νουκλεϊκών οξέων για να φτάσουν στα κύτταρα-στόχους/τα όργανα-στόχους.
Το τρίτο είναι η βελτίωση του συστήματος χορήγησης φαρμάκων.Πώς να βελτιώσετε το σύστημα χορήγησης φαρμάκων για να επιτύχετε το ίδιο αποτέλεσμα με χαμηλές δόσεις.
Χημική τροποποίηση φαρμάκων νουκλεϊκού οξέος
Τα εξωγενή φάρμακα νουκλεϊκών οξέων πρέπει να ξεπεράσουν πολλά εμπόδια για να εισέλθουν στο σώμα για να παίξουν κάποιο ρόλο.Αυτά τα εμπόδια έχουν επίσης προκαλέσει δυσκολίες στην ανάπτυξη φαρμάκων νουκλεϊκών οξέων.Ωστόσο, με την ανάπτυξη νέων τεχνολογιών, ορισμένα από τα προβλήματα έχουν ήδη λυθεί με χημική τροποποίηση.Και η σημαντική ανακάλυψη στην τεχνολογία του συστήματος χορήγησης έχει διαδραματίσει ζωτικό ρόλο στην ανάπτυξη φαρμάκων νουκλεϊκού οξέος.
Η χημική τροποποίηση μπορεί να ενισχύσει την ικανότητα των φαρμάκων RNA να αντιστέκονται στην αποικοδόμηση από ενδογενείς ενδονουκλεάσες και εξωνουκλεάσες και να ενισχύσει σημαντικά την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων.Για τα φάρμακα siRNA, η χημική τροποποίηση μπορεί επίσης να ενισχύσει την εκλεκτικότητα των αντιπληροφοριακών κλώνων τους για να μειώσει τη δραστηριότητα RNAi εκτός στόχου και να αλλάξει τις φυσικές και χημικές ιδιότητες για να ενισχύσει τις δυνατότητες χορήγησης.
1. Χημική τροποποίηση ζάχαρης
Στο πρώιμο στάδιο της ανάπτυξης φαρμάκου νουκλεϊκού οξέος, πολλές ενώσεις νουκλεϊκών οξέων εμφάνισαν καλή βιολογική δράση in vitro, αλλά η δραστηριότητά τους in vivo μειώθηκε πολύ ή χάθηκε εντελώς.Ο κύριος λόγος είναι ότι τα μη τροποποιημένα νουκλεϊκά οξέα διασπώνται εύκολα από ένζυμα ή άλλες ενδογενείς ουσίες στο σώμα.Η χημική τροποποίηση της ζάχαρης περιλαμβάνει κυρίως την τροποποίηση του υδροξυλίου 2 θέσεων (2'OH) του σακχάρου σε μεθοξυ (2'OMe), φθόριο (F) ή (2'MOE).Αυτές οι τροποποιήσεις μπορούν να αυξήσουν με επιτυχία τη δραστηριότητα και την επιλεκτικότητα, να μειώσουν τα αποτελέσματα εκτός στόχου και να μειώσουν τις παρενέργειες.
▲Χημική τροποποίηση της ζάχαρης (πηγή εικόνας: αναφορά 4)
2. Τροποποίηση σκελετού φωσφορικού οξέος
Η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη χημική τροποποίηση της ραχοκοκαλιάς του φωσφορικού είναι το φωσφοροθειοϊκό, δηλαδή ένα μη γεφυρωμένο οξυγόνο στη φωσφορική ραχοκοκαλιά του νουκλεοτιδίου αντικαθίσταται με θείο (τροποποίηση PS).Η τροποποίηση PS μπορεί να αντισταθεί στην αποικοδόμηση των νουκλεασών και να ενισχύσει την αλληλεπίδραση των φαρμάκων νουκλεϊκού οξέος και των πρωτεϊνών του πλάσματος.Δυνατότητα δέσμευσης, μείωση του ποσοστού νεφρικής κάθαρσης και αύξηση του χρόνου ημιζωής.
▲ Μετασχηματισμός φωσφοροθειοϊκού (πηγή εικόνας: αναφορά 4)
Αν και το PS μπορεί να μειώσει τη συγγένεια των νουκλεϊκών οξέων και των γονιδίων-στόχων, η τροποποίηση του PS είναι πιο υδρόφοβη και σταθερή, επομένως εξακολουθεί να είναι μια σημαντική τροποποίηση στην παρεμβολή με μικρά νουκλεϊκά οξέα και αντιπληροφοριακά νουκλεϊκά οξέα.
3. Τροποποίηση πενταμελούς δακτυλίου ριβόζης
Η τροποποίηση του πενταμελούς δακτυλίου της ριβόζης ονομάζεται χημική τροποποίηση τρίτης γενιάς, συμπεριλαμβανομένων γεφυρωμένων BNA νουκλεϊκών οξέων κλειδωμένων με νουκλεϊκό οξύ, PNA πεπτιδίου νουκλεϊκού οξέος, μορφολινο ολιγονουκλεοτιδίου PMO φωσφοροδιαμιδίου.
4. Άλλες χημικές τροποποιήσεις
Ως απάντηση στις διαφορετικές ανάγκες των φαρμάκων νουκλεϊκού οξέος, οι ερευνητές συνήθως κάνουν τροποποιήσεις και μετασχηματισμούς σε βάσεις και νουκλεοτιδικές αλυσίδες για να αυξήσουν τη σταθερότητα των φαρμάκων νουκλεϊκού οξέος.
Μέχρι στιγμής, όλα τα φάρμακα στόχευσης RNA που έχουν εγκριθεί από τον FDA είναι ανάλογα RNA που έχουν κατασκευαστεί χημικά, υποστηρίζοντας τη χρησιμότητα της χημικής τροποποίησης.Τα μονόκλωνα ολιγονουκλεοτίδια για συγκεκριμένες κατηγορίες χημικής τροποποίησης διαφέρουν μόνο ως προς την αλληλουχία, αλλά έχουν όλα παρόμοιες φυσικές και χημικές ιδιότητες και επομένως έχουν κοινές φαρμακοκινητικές και βιολογικές ιδιότητες.
Χορήγηση και χορήγηση φαρμάκων νουκλεϊκών οξέων
Τα φάρμακα νουκλεϊκών οξέων που βασίζονται αποκλειστικά στη χημική τροποποίηση εξακολουθούν να αποδομούνται εύκολα γρήγορα στην κυκλοφορία του αίματος, δεν είναι εύκολο να συσσωρευτούν στους ιστούς στόχους και δεν είναι εύκολο να διεισδύσουν αποτελεσματικά στη μεμβράνη του κυττάρου στόχου για να φτάσουν στη θέση δράσης στο κυτταρόπλασμα.Επομένως, χρειάζεται η ισχύς του συστήματος παράδοσης.
Επί του παρόντος, οι φορείς φαρμάκων νουκλεϊκού οξέος χωρίζονται κυρίως σε ιικούς και μη ιικούς φορείς.Το πρώτο περιλαμβάνει ιό που σχετίζεται με αδενοϊό (AAV), φακοϊό, αδενοϊό και ρετροϊό, κ.λπ. Αυτά περιλαμβάνουν φορείς λιπιδίων, κυστίδια και τα παρόμοια.Από τη σκοπιά των φαρμάκων που διατίθενται στο εμπόριο, οι ιικοί φορείς και οι φορείς λιπιδίων είναι πιο ώριμοι στην παροχή φαρμάκων mRNA, ενώ τα μικρά φάρμακα νουκλεϊκών οξέων χρησιμοποιούν περισσότερους φορείς ή πλατφόρμες τεχνολογίας όπως λιποσώματα ή GalNAc.
Μέχρι σήμερα, οι περισσότερες θεραπείες με νουκλεοτίδια, συμπεριλαμβανομένων σχεδόν όλων των εγκεκριμένων φαρμάκων νουκλεϊκού οξέος, έχουν χορηγηθεί τοπικά, όπως τα μάτια, ο νωτιαίος μυελός και το ήπαρ.Τα νουκλεοτίδια είναι συνήθως μεγάλα υδρόφιλα πολυανιόντα και αυτή η ιδιότητα σημαίνει ότι δεν μπορούν εύκολα να περάσουν από την πλασματική μεμβράνη.Ταυτόχρονα, τα θεραπευτικά φάρμακα που βασίζονται σε ολιγονουκλεοτίδια συνήθως δεν μπορούν να διασχίσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB), επομένως η παράδοση στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) είναι η επόμενη πρόκληση για τα φάρμακα νουκλεϊκών οξέων.
Αξίζει να σημειωθεί ότι ο σχεδιασμός της αλληλουχίας νουκλεϊκών οξέων και η τροποποίηση νουκλεϊκών οξέων βρίσκονται επί του παρόντος στο επίκεντρο της προσοχής των ερευνητών στο πεδίο.Για χημική τροποποίηση, χημικά τροποποιημένο νουκλεϊκό οξύ, σχεδιασμός ή βελτίωση αλληλουχίας μη φυσικού νουκλεϊκού οξέος, σύνθεση νουκλεϊκού οξέος, κατασκευή φορέα, μέθοδοι σύνθεσης νουκλεϊκών οξέων, κ.λπ. Τα τεχνικά θέματα είναι γενικά υποκείμενα αίτησης με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας.
Πάρτε ως παράδειγμα τον νέο κορωνοϊό.Δεδομένου ότι το RNA του είναι μια ουσία που υπάρχει σε φυσική μορφή στη φύση, το ίδιο το «RNA του νέου κοροναϊού» δεν μπορεί να λάβει δίπλωμα ευρεσιτεχνίας.Ωστόσο, εάν ένας επιστημονικός ερευνητής απομονώσει ή εξαγάγει RNA ή θραύσματα που δεν είναι γνωστά στην τεχνολογία από τον νέο κορονοϊό για πρώτη φορά και το εφαρμόσει (για παράδειγμα, μετατρέποντάς τον σε εμβόλιο), τότε τόσο στο νουκλεϊκό οξύ όσο και στο εμβόλιο μπορούν να χορηγηθούν δικαιώματα ευρεσιτεχνίας σύμφωνα με τη νομοθεσία.Επιπλέον, τα τεχνητά συντιθέμενα μόρια νουκλεϊκού οξέος στην έρευνα του νέου κοροναϊού, όπως εκκινητές, ανιχνευτές, sgRNA, φορείς κ.λπ., είναι όλα αντικείμενα με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας.
Τελικές παρατηρήσεις
Διαφορετικά από τον μηχανισμό των παραδοσιακών μικρομοριακών χημικών φαρμάκων και φαρμάκων αντισωμάτων, τα φάρμακα νουκλεϊκών οξέων μπορούν να επεκτείνουν την ανακάλυψη φαρμάκων στο γενετικό επίπεδο πριν από τις πρωτεΐνες.Είναι προβλέψιμο ότι με τη συνεχή επέκταση των ενδείξεων και τη συνεχή βελτίωση των τεχνολογιών χορήγησης και τροποποίησης, τα φάρμακα νουκλεϊκών οξέων θα διαδώσουν περισσότερους ασθενείς με ασθένεια και θα γίνουν πραγματικά μια άλλη κατηγορία εκρηκτικών προϊόντων μετά τα χημικά φάρμακα μικρού μορίου και τα φάρμακα αντισωμάτων.
Υλικά αναφοράς:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerotempronosis/and
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Δάσκαλος της Σοφίας.«Ανάλυση της δυνατότητας κατοχύρωσης με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας φαρμάκων νουκλεϊκών οξέων»
4. CICC: φάρμακα νουκλεϊκών οξέων, ήρθε η ώρα
Σχετικά προϊόντα:
Ώρα δημοσίευσης: Σεπ-24-2021
