Με τη συνεχή ανάπτυξη της τεχνολογίας της μοριακής βιολογίας, η σχέση μεταξύ γονιδιακών μεταλλάξεων και ελαττωμάτων και ασθενειών έχει αποκτήσει ολοένα και μεγαλύτερη κατανόηση.Τα νουκλεϊκά οξέα έχουν προσελκύσει μεγάλη προσοχή λόγω των μεγάλων δυνατοτήτων τους για εφαρμογή στη διάγνωση και θεραπεία ασθενειών.Τα φάρμακα νουκλεϊκών οξέων αναφέρονται σε τεχνητά συντιθέμενα θραύσματα DNA ή RNA με λειτουργίες θεραπείας ασθενειών.Τέτοια φάρμακα μπορούν να δράσουν άμεσα σε γονίδια-στόχους που προκαλούν ασθένειες ή mRNA-στόχους που προκαλούν ασθένειες και να διαδραματίσουν ρόλο στη θεραπεία ασθενειών σε επίπεδο γονιδίου.Σε σύγκριση με τα παραδοσιακά μικρομοριακά φάρμακα και φάρμακα για αντισώματα, τα φάρμακα νουκλεϊκού οξέος μπορούν να ρυθμίσουν την έκφραση των γονιδίων που προκαλούν ασθένειες από τη ρίζα και έχουν τα χαρακτηριστικά «θεραπείας των συμπτωμάτων και θεραπείας της βασικής αιτίας».Τα φάρμακα νουκλεϊκών οξέων έχουν επίσης προφανή πλεονεκτήματα όπως υψηλή αποτελεσματικότητα, χαμηλή τοξικότητα και υψηλή ειδικότητα.Από τότε που κυκλοφόρησε το πρώτο φάρμακο νουκλεϊκού οξέος fomivirsen sodium το 1998, πολλά φάρμακα νουκλεϊκών οξέων έχουν εγκριθεί για κλινική θεραπεία.

Τα φάρμακα νουκλεϊκών οξέων που κυκλοφορούν σήμερα παγκοσμίως περιλαμβάνουν κυρίως αντιπληροφοριακό νουκλεϊκό οξύ (ASO), μικρό παρεμβαλλόμενο RNA (siRNA) και απταμερή νουκλεϊκών οξέων.Εκτός από τα απταμερή νουκλεϊκών οξέων (τα οποία μπορεί να υπερβαίνουν τα 30 νουκλεοτίδια), τα φάρμακα νουκλεϊκών οξέων είναι συνήθως ολιγονουκλεοτίδια που αποτελούνται από 12 έως 30 νουκλεοτίδια, γνωστά και ως ολιγονουκλεοτιδικά φάρμακα.Επιπλέον, τα miRNA, τα ριβοένζυμα και τα δεοξυριβόζυμα έχουν επίσης δείξει μεγάλη αναπτυξιακή αξία στη θεραπεία διαφόρων ασθενειών.Τα φάρμακα νουκλεϊκού οξέος έχουν γίνει ένα από τα πιο πολλά υποσχόμενα πεδία στην έρευνα και ανάπτυξη της βιοϊατρικής σήμερα.

Παραδείγματα εγκεκριμένων φαρμάκων νουκλεϊκού οξέος

Αντιπληροφοριακό νουκλεϊκό οξύ

Η τεχνολογία Antisense είναι μια νέα τεχνολογία ανάπτυξης φαρμάκων που βασίζεται στην αρχή της συμπληρωματικής βάσης Watson-Crick, χρησιμοποιώντας συγκεκριμένα συμπληρωματικά θραύσματα DNA ή RNA που συντίθενται ή συντίθενται τεχνητά από τον οργανισμό για να ρυθμίζουν ειδικά την έκφραση των γονιδίων-στόχων.Το αντιπληροφοριακό νουκλεϊκό οξύ έχει μια αλληλουχία βάσης συμπληρωματική προς το RNA στόχο και μπορεί να συνδεθεί ειδικά με αυτό.Τα αντιπληροφοριακά νουκλεϊκά οξέα γενικά περιλαμβάνουν αντιπληροφοριακό DNA, αντιπληροφοριακό RNA και ριβοένζυμα.Μεταξύ αυτών, λόγω των χαρακτηριστικών της υψηλής σταθερότητας και του χαμηλού κόστους του αντιπληροφοριακού DNA, το αντιπληροφοριακό DNA κατέχει κυρίαρχη θέση στην τρέχουσα έρευνα και εφαρμογή αντιπληροφοριακών φαρμάκων νουκλεϊκών οξέων.

Το Fomivirsen sodium (εμπορική ονομασία Vitravene) αναπτύχθηκε από την Ionis Novartis.Τον Αύγουστο του 1998, ο FDA το ενέκρινε για τη θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (κυρίως ασθενείς με AIDS), καθιστώντας το πρώτο φάρμακο νουκλεϊκού οξέος που κυκλοφορεί στην αγορά.Το Fomivirsen αναστέλλει τη μερική πρωτεϊνική έκφραση του CMV δεσμεύοντας σε συγκεκριμένο mRNA (IE2), ρυθμίζοντας έτσι την έκφραση των ιικών γονιδίων για την επίτευξη θεραπευτικών αποτελεσμάτων.Ωστόσο, λόγω της εμφάνισης υψηλής αποτελεσματικότητας αντιρετροϊκής θεραπείας, η οποία μείωσε σημαντικά τον αριθμό των ασθενών, το 2002 και το 2006, η Novartis ακύρωσε την άδεια κυκλοφορίας των φαρμάκων Fomivirsen στην Ευρώπη και τις Ηνωμένες Πολιτείες αντίστοιχα, και το προϊόν ανεστάλη από την αγορά.

Το Mipomersen sodium (εμπορική ονομασία Kynamro) είναι ένα φάρμακο ASO που αναπτύχθηκε από τη γαλλική εταιρεία Genzyme.Τον Ιανουάριο του 2013, ο FDA το ενέκρινε για τη θεραπεία της ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας.Το Mipomersen αναστέλλει την έκφραση της πρωτεΐνης ApoB-100 (απολυποπρωτεΐνη) δεσμεύοντας στο ApoB-100mRNA, μειώνοντας έτσι σημαντικά τη χοληστερόλη ανθρώπινης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας, τη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας και άλλους δείκτες, αλλά λόγω παρενεργειών όπως τοξικότητα ήπατος, 13 Δεκεμβρίου η άδεια χρήσης για το φάρμακο. .

Τον Σεπτέμβριο του 2016, το Eteplirsen (εμπορική ονομασία Exon 51) που αναπτύχθηκε από τη Sarepta για τη θεραπεία της μυϊκής δυστροφίας Duchenne (DMD) εγκρίθηκε από τον FDA.Οι ασθενείς με DMD δεν μπορούν κανονικά να εκφράσουν λειτουργική αντι-ατροφική πρωτεΐνη λόγω μεταλλάξεων στο γονίδιο DMD στο σώμα.Το Eteplirsen δεσμεύεται ειδικά με το εξόνιο 51 του προ-αγγελιοφόρου RNA (Pre-mRNA) της πρωτεΐνης, αφαιρεί το εξόνιο 51 και αποκαθιστά ορισμένα κατάντη γονίδια. Η κανονική έκφραση, μεταγραφή και μετάφραση για τη λήψη μέρους της δυστροφίνης, ώστε να επιτευχθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Το Nusinersen είναι ένα φάρμακο ASO που αναπτύχθηκε από την Spinraza για τη θεραπεία της νωτιαίας μυϊκής ατροφίας και εγκρίθηκε από τον FDA στις 23 Δεκεμβρίου 2016. Το 2018, το Inotesen που αναπτύχθηκε από την Tegsedi για τη θεραπεία της κληρονομικής αμυλοείδωσης τρανσθυρετίνης ενηλίκων εγκρίθηκε από τον FDA.Το 2019, το Golodirsen, που αναπτύχθηκε από τη Sarepta για τη θεραπεία της μυϊκής δυστροφίας Duchenne, εγκρίθηκε από τον FDA.Έχει τον ίδιο μηχανισμό δράσης με το Eteplirsen και το σημείο δράσης του γίνεται το εξόνιο 53. Την ίδια χρονιά, το Volanesorsen, που αναπτύχθηκε από κοινού από την Ionisand Akcea για τη θεραπεία της οικογενούς υπερχυλομικροναιμίας, εγκρίθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA).Το Volanesorsen ρυθμίζει το μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων αναστέλλοντας την παραγωγή της απολιποπρωτεΐνης C-Ⅲ, αλλά έχει επίσης την παρενέργεια της μείωσης των επιπέδων των αιμοπεταλίων.

Το Defibrotide είναι ένα μείγμα ολιγονουκλεοτιδίων με ιδιότητες πλασμίνης που αναπτύχθηκε από την Jazz.Περιέχει 90% DNA μονόκλωνο DNA και 10% δίκλωνο DNA.Εγκρίθηκε από τον EMA το 2013 και στη συνέχεια εγκρίθηκε από τον FDA για τη θεραπεία σοβαρών ηπατικών φλεβών.Αποφρακτική νόσος.Το φιμβροτίδιο μπορεί να αυξήσει τη δραστηριότητα της πλασμίνης, να αυξήσει τον ενεργοποιητή πλασμινογόνου, να προωθήσει την ανοδική ρύθμιση της θρομβομοντουλίνης και να μειώσει την έκφραση του παράγοντα von Willebrand και των αναστολέων του ενεργοποιητή πλασμινογόνου για την επίτευξη θεραπευτικών αποτελεσμάτων

siRNA     

Το siRNA είναι ένα μικρό θραύσμα RNA με συγκεκριμένο μήκος και αλληλουχία που παράγεται με την κοπή του RNA στόχου.Αυτά τα siRNA μπορούν ειδικά να προκαλέσουν την αποικοδόμηση του mRNA στόχου και να επιτύχουν αποτελέσματα γονιδιακής σίγησης.Σε σύγκριση με τα χημικά φάρμακα μικρού μορίου, η επίδραση γονιδιακής σίγασης των φαρμάκων siRNA έχει υψηλή ειδικότητα και αποτελεσματικότητα.

Στις 11 Αυγούστου 2018, το πρώτο φάρμακο siRNA patisiran (εμπορική ονομασία Onpattro) εγκρίθηκε από τον FDA και κυκλοφόρησε επίσημα.Αυτό είναι ένα από τα σημαντικότερα ορόσημα στην ιστορία ανάπτυξης της τεχνολογίας παρεμβολής RNA.Το Patisiran αναπτύχθηκε από κοινού από την Alnylam και τη Genzyme, θυγατρική της Sanofi.Είναι ένα φάρμακο siRNA για τη θεραπεία της κληρονομικής αμυλοείδωσης που προκαλείται από θυροξίνη.Το 2019, το givosiran (εμπορική ονομασία Givlaari) εγκρίθηκε από τον FDA ως το δεύτερο φάρμακο siRNA για τη θεραπεία της οξείας ηπατικής πορφυρίας σε ενήλικες.Το 2020, η Alnylam ανέπτυξε ένα κύριο φάρμακο τύπου Ι για τη θεραπεία παιδιών και ενηλίκων.Το Lumasiran με υψηλή οξαλουρία εγκρίθηκε από τον FDA.Τον Δεκέμβριο του 2020, το Inclisiran, που αναπτύχθηκε από κοινού από τη Novartis και την Alnylam για τη θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας ενηλίκων ή της μικτής δυσλιπιδαιμίας, εγκρίθηκε από τον EMA.

Απταμερ

Τα απταμερή νουκλεϊκών οξέων είναι ολιγονουκλεοτίδια που μπορούν να συνδεθούν με μια ποικιλία μορίων-στόχων όπως μικρά οργανικά μόρια, DNA, RNA, πολυπεπτίδια ή πρωτεΐνες με υψηλή συγγένεια και εξειδίκευση.Σε σύγκριση με τα αντισώματα, τα απταμερή νουκλεϊκών οξέων έχουν τα χαρακτηριστικά απλής σύνθεσης, χαμηλότερου κόστους και μεγάλου εύρους στόχων και έχουν ευρύτερη δυνατότητα εφαρμογής φαρμάκων στη διάγνωση, τη θεραπεία και την πρόληψη ασθενειών.

Το pegaptanib είναι το πρώτο φάρμακο απταμερούς νουκλεϊκού οξέος που αναπτύχθηκε από τη Valeant για τη θεραπεία της υγρής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας που σχετίζεται με την ηλικία και εγκρίθηκε από τον FDA το 2004. Στη συνέχεια, εγκρίθηκε από τον EMA και το PMDA τον Ιανουάριο του 2006 και τον Ιούλιο του 2008 και βγήκε στην αγορά.Το pegaptanib αναστέλλει την αγγειογένεση μέσω του συνδυασμού της χωρικής δομής και του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα για την επίτευξη θεραπευτικών αποτελεσμάτων.Έκτοτε, αντιμετώπισε ανταγωνισμό από παρόμοια φάρμακα Lucentis και το μερίδιο αγοράς της μειώθηκε πολύ.

Τα φάρμακα νουκλεϊκού οξέος έχουν γίνει ένα καυτό σημείο στην αγορά κλινικών φαρμάκων και νέων φαρμάκων λόγω της αξιοσημείωτης θεραπευτικής τους δράσης και του σύντομου κύκλου ανάπτυξής τους.Ως αναδυόμενο φάρμακο, αντιμετωπίζει προκλήσεις ενώ αντιμετωπίζει ευκαιρίες.Λόγω των εξωγενών χαρακτηριστικών του, η ειδικότητα, η σταθερότητα και η αποτελεσματική παροχή νουκλεϊκών οξέων έχουν γίνει τα κύρια κριτήρια για να κριθεί εάν τα ολιγονουκλεοτίδια μπορούν να γίνουν εξαιρετικά αποτελεσματικά φάρμακα νουκλεϊκών οξέων.Οι επιδράσεις εκτός στόχου ήταν πάντα ένα βασικό σημείο των φαρμάκων νουκλεϊκών οξέων που δεν μπορούν να αγνοηθούν.Ωστόσο, τα φάρμακα νουκλεϊκού οξέος μπορούν να επηρεάσουν την έκφραση των γονιδίων που προκαλούν νόσο από τη ρίζα και μπορούν να επιτύχουν εξειδίκευση αλληλουχίας σε επίπεδο μίας βάσης, το οποίο έχει τα χαρακτηριστικά «θεραπείας της βασικής αιτίας και θεραπείας των συμπτωμάτων».Δεδομένης της μεταβλητότητας ολοένα και περισσότερων ασθενειών, μόνο η γενετική θεραπεία μπορεί να επιτύχει μόνιμα αποτελέσματα.Με τη συνεχή βελτίωση, την τελειότητα και την πρόοδο των σχετικών τεχνολογιών, τα φάρμακα νουκλεϊκών οξέων που αντιπροσωπεύονται από αντιπληροφοριακά νουκλεϊκά οξέα, siRNA και απταμερή νουκλεϊκών οξέων σίγουρα θα πυροδοτήσουν ένα νέο κύμα στη θεραπεία ασθενειών και στη φαρμακευτική βιομηχανία.

Rαναφορές:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Ανάλυση αγοράς φαρμάκων νουκλεϊκού οξέος στη χώρα μου και αντίμετρα[J].Chinese Journal of Biological Engineering, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Πρόοδος της έρευνας στη φαρμακολογία των φαρμάκων νουκλεϊκών οξέων που διατίθενται στο εμπόριο [J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Ανάλυση της αποτελεσματικότητας και της ερευνητικής προόδου των φαρμάκων νουκλεϊκών οξέων που διατίθενται στο εμπόριο [J].Chinese Journal of New Drugs, 2019, 28(18): 2217-2224.

Σχετικά με τον συγγραφέα: Ο Sha Luo, ένας εργαζόμενος στην έρευνα και ανάπτυξη της κινεζικής ιατρικής, εργάζεται επί του παρόντος για μια μεγάλη εγχώρια εταιρεία έρευνας και ανάπτυξης φαρμάκων και είναι αφοσιωμένος στην έρευνα και ανάπτυξη νέων κινεζικών φαρμάκων.

Σχετικά προϊόντα:

Κιτ Cell Direct RT-qPCR